Home » Annual Oncology » Cirkulerende tumor DNA – Et nyt værktøj i kræftbehandling
Annual Oncology

Cirkulerende tumor DNA – Et nyt værktøj i kræftbehandling

Foto: Getty
avatar

Lise Barlebo Ahlborn

Molekylærbiolog, ph.d., Enhed for Genomisk Medicin, Rigshospitalet

avatar

Morten Mau-Sørensen

Overlæge, ph.d, Onkologisk klinik, Rigshospitalet

Når en tumor vokser, frigiver den tumorceller og DNA til omgivelserne bl.a. blodbanen. Dette fænomen har været kendt i årevis men det er først indenfor det seneste årti, at teknologien er blevet klar til at kunne fange de meget små mængder tumor-DNA.

International forskning har vist, at tumor-specifikke genændringer kan findes i blodet, og at niveauet af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er korreleret med sygdomsudbredelse, spredning samt prognose. Brugen af disse såkaldte flydende biopsier, eller Liquid biopsies, rykker hver dag tættere på den kliniske hverdag, da viden om en kræftsygdoms genomiske sammensætning er essentiel for den korrekte diagnose og behandling.

Små (men vigtige) mængder cirkulerende tumor-DNA

Liquid biopsies spås en stor fremtid i behandlingen af kræft, som et ikke-invasivt alternativ til vævbiopsier. Tumor-DNA kan isoleres fra kropsvæsker bl.a. blod, urin og cerebrospinalvæske og har vist sig at indeholde de samme genetiske informationer om kræften og dens udvikling som en vævsprøve. Dog kan der være forskel i den genomiske profil i væv og blod fra den samme patient. Dette skyldes primært, at kræft er en heterogen sygdom, som består af mange forskellige kloner. En vævsprøve repræsenterer en stikprøve, som ikke nødvendigvis giver en komplet karakteristik af tumorens sammensætning, men kun belyser en lille del af tumoren. Meget tyder dog på, at det tumor-DNA, der ses i blodet, indeholder DNA fra langt de fleste tumorkloner og dermed giver et mere fuldstændigt billede af patientens kræftsygdom.

Det kan lyde simpelt at erstatte vævsprøver med blodprøver, men der er tekniske og metodiske udfordringer, der kæmpes for at løse verden over. Til forskel fra en tumorbiopsi, indeholder en blodprøve kun meget små mængder ctDNA og mere sensitive metoder er derfor nødvendige. På nuværende tidspunkt vil en negativ blodprøve ikke betyde, at der ikke er tumor-DNA i blodet, men blot at der er for lidt til at måle på det. Mængden af ctDNA i blodet afhænger blandt andet af tumorens størrelse, vaskularisering og stadie – og kan variere fra 0,01% til over 90% af den totale mængde cirkulerende DNA.

Den seneste udvikling har vist, at ctDNA kan spores i blodet hos nogle patienter efter en operation, hvor al kræftsygdom tilsyneladende er fjernet. Her er udfordringen, at nogle patienter får tilbagefald og andre er helbredt af operationen alene. Det er vanskeligt for onkologen at skelne de to grupper fra hinanden.

Sygdomsstadiet – dvs. om kræften havde spredt sig til lymfeknuderne – er den bedste metode til at bedømme risikoen for tilbagefald og behovet for kemoterapi. Alligevel må onkologerne erkende, at nogle patienter bliver overbehandlet – de får kemoterapi, selv om de er helt raske og aldrig ville få tilbagefald. Andre betragtes som raske og tilbydes ikke kemoterapi, men får med tiden alligevel tilbagefald.

Her forventes ctDNA at kunne afgøre, hvem der skal have kemoterapi efter operation. Det har nemlig vist sig, at lav-risiko patienter med spor af ctDNA i blodet efter operation for såvel bryst- som tarmkræft uvægerligt vil få tilbagefald. Dette er vel at mærke ellers raske mennesker med lavt sygdomsstadium uden spredning til lymfeknuder, som aldrig ville blive tilbudt kemoterapi. Lige nu undersøger man, om kemoterapi vil kunne helbrede kræft og forhindre tilbagefald hos denne gruppe patienter, der ikke er blevet tilbudt kemoterapi før.

Cirkulerende tumor-DNA i dagens kræftbehandling

Selvom der er publiceret tusindvis af videnskabelige artikler, der alle viser fordelene ved liquid biopsies, har de amerikanske og europæiske lægemiddelmyndigheder kun godkendt én analyse baseret på ctDNA. I 2017 blev EGFR-mutationstest på blod godkendt til patienter med lungekræft hos hvem, det ikke var muligt at tage en vævsbiopsi. Test for EGFR-mutationer er standard i behandling af lungekræft, da bestemte mutationer kvalificerer til en målrettet behandling med tyrosin kinase hæmmere.

Specielt indenfor lungekræft har liquid biopsies et stort potentiale, da der findes flere effektive og målrettede behandlinger – og det samtidig kan være svært at få nok vævsmateriale fra kræftknuder, der er placeret dybt inde i brystkassen. En særlig udfordring er behovet for løbende at monitorere kræftbehandling. Her er en stor fordel ved liquid biopsies, at tumor materiale kan indsamles gentagne gange i en almindelig blodprøve som led i monitorering. Studier indenfor blandt andet melanom, bryst-, kolon-, og lungekræft har vist, at mængden af ctDNA i blodet følger tumorstørrelsen. Et fald i ctDNA-niveau indikerer tumorreduktion, hvorimod en stigning afspejler progression. Faktisk kan en stigning i ctDNA indikere tumorvækst flere måneder, før det kan ses på en scanning.

Monitorering af kræftbehandling ved hjælp af blodprøver anvendes i dag overvejende på forsøgsbasis, men flere og flere onkologer efterspørger målinger af tumor-DNA til at støtte vurderingen af en patients videre forløb. Især synes løbende monitorering at være relevant i EGFR-muteret lungekræft, hvor der ofte opstår resistens overfor behandlingen.

Udvikling af resistens skyldes, at andre dominerende subkloner vokser frem. Væksten af de nye subkloner styres af nye mutationer i EGFR-genet. I de seneste år er der udviklet og godkendt lægemidler, som er særlig effektive overfor resistensmutationer. Mutationerne kan selvsagt påvises ved at foretage fornyet vævsprøver. Da vævsprøver, som anført, notorisk er vanskelige at opnå hos nogle lungekræftpatienter, risikerer man at overse udviklingen af resistens og muligheden for at skifte til de nyere tyrosin kinase hæmmere. I sådanne tilfælde er påvisning af resistensmutationer i ctDNA fra en blodprøve et uundværligt alternativ til vævsprøve, der sikrer patienten en effektiv behandling.

Endnu ikke til primær-diagnostik

Da liquid biopsies blev introduceret på kræftområdet for år tilbage, lød håbet, at teknikken ville komme til at spille en stor rolle i forhold til at stille den primære kræftdiagnose. Dette lader dog til at have lange udsigter og vil kræve store tekniske og metodiske forbedringer så bare få ctDNA-molekyler vil blive fanget.

På nuværende tidspunkt kræver de mest sensitive analyser, at man kender minimum én genomisk tumor-ændring, som man kan følge i blodet. De mest følsomme analyser kan fange et enkelt tumor-fragment i 1000 normale DNA-fragmenter. Der udvikles hele tiden nye genpaneler, som gør det muligt at undersøge flere hundrede gener samtidig. På Onkologisk Klinik på Rigshospitalet bruges denne strategi på blodprøver fra patienter, der indgår i eksperimentel behandling på Fase1 enheden. I de tilfælde, hvor en vævsbiopsi ikke er mulig, laves en genomisk profil på ctDNA i håb om at identificere behandlingsrelevante genomiske ændringer.

Next article